In Assassin's Creed 2 Complete Edition speel je als Ezio Auditore di Firenze, een jonge, mystieke edelman ten tijde van de gewelddadige Italiaanse Renaissance. In zijn eentje neemt Ezio het op tegen de machtigste families uit Italie met slechts een doel voor ogen: zijn vermoorde familie wreken.

Zijn daden zullen echter een veel Grotere alles omvattende impact hebben mede dankzij het mentorschap van een van de grootste denkers uit die tijd: Leonardo Da Vinci.