Het jaar is 2029, mechanische gemodificeerde mensen worden nu gezien als verschoppelingen en leven volledig gescheiden van de rest van de maatschappij.

Adam Jensen is inmiddels een zeer ervaren 'Covert Operative' en moet nu zijn missies uitvoeren in een wereld dat zijn 'soort' veracht. Bewapend met een nieuw arsenaal van de nieuwste wapens en modificaties moet hij de juiste manier vinden, en de juiste betrouwbare mensen, om zo een samenzwering die de hele wereld overgaat uit de doeken te doen.