Vijf jaar geleden ontsnapte Carl Johnson uit het drukke leven van San Andreas. San Andreas is een stad met grote gangsters, drugsproblemen en heel veel corruptie. De filmsterren en miljonairs die nog in San Andreas wonen doen hun best de drugsdealers en gangsters te ontlopen. Nu, in de jaren negentig, moet CJ (Carl Johnson) terug naar San Andreas, zijn thuisstad. Zijn moeder is vermoord, familie uit elkaar gegroeid en zijn jeugdvrienden zijn het einde nabij. Op zijn terugweg naar zijn buurt wordt CJ aangehouden door corrupte politieagenten die hem arresteren wegens moord. CJ wordt gedwongen om heel San Andreas af te reizen om zijn familie te redden en de controle over 'the streets' te nemen.
an Andreas zal aanzienlijk groter zijn dan Vice City. Zo zal er onder andere een snelweg aanwezig zijn. Op deze snelweg zullen allerlei races met voertuigen gehouden kunnen worden. Tot slot zal het mogelijk zijn om een eigen karakter samen te stellen in het spel. Deze moet je ook onderhouden door te eten en te sporten.