Medal of Honor: Frontline laat spelers ervaren hoe het moet zijn geweest als soldaat tijdens de Tweede Wereldoorlog. Als luitenant Jimmy Patterson maak je deel uit van de enorme Operation Market Garden en bestorm je de Bretonse stranden om Europa te bevrijden van de Nazi's. In vijftien verschillende levels probeer je door de frontlinies van de vijand te breken, om zo uiteindelijk de HO-IX te stelen en daarmee te voorkomen dat het Duitse leger dit allesvernietigende wapen in kan zetten. De vijftien levels, verspreid over vijf overkoepelende missies, brengen je van de ene situatie in de andere. Zo hou je je bezig met het vernietigen van een Duitse haven, het redden van een belangrijke geallieerde, het op hoge snelheid bestormen van een Duitse goederentrein vol met wapens en natuurlijk het naspelen van de slag rond Nijmegen, bekend uit de film A Bridge Too Far. Het uitvoeren van deze missies doe je afwisselend in je eentje en met behulp van een groep medesoldaten om je heen, waarbij je gebruik maakt van de meer dan twintig authentieke wapens die de game rijk is.